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mRNA-Impfstoffe werden seit Jahren gegen Krebs getestet. Die Corona-Pandemie hat die Forschung mehr ins Licht gerückt. Manche Forscher sehen deswegen ein enormes Potenzial, andere dämpfen die Euphorie hingegen.

Das Tempo überraschte selbst Experten: Das Erbgut des Coronavirus Sars-CoV-2 war Anfang 2020 erst wenige Wochen veröffentlicht, da legten Unternehmen aus den USA und Deutschland bereits Konzepte für mRNA-Impfstoffe vor. Schon Ende 2020 erhielten Präparate von Biontech und Moderna die ersten Zulassungen – nachdem Studien Sicherheit und Wirksamkeit belegt hatten.

Jahrelange Vorarbeit ermöglicht schnellere mRNA-Impfstoffe gegen Corona

Möglich wurde die schnelle Entwicklung dieser Covid-19-Impfungen, weil viele Grundlagen für mRNA-Impfstoffe bereits gelegt waren. Die Unternehmen Biontech in Mainz und Curevac in Tübingen erforschten den Ansatz gegen Tumore schon seit Jahren. „Viele Forscher hatten bereits Erfahrung mit der Entwicklung mRNA-basierter Impfstoffe“, erläutert der Immunologe Sebastian Kreiter von TRON, einem medizinischen Forschungsinstitut der Universität Mainz. „Das hat uns in die Lage versetzt, sehr schnell reagieren zu können.“

Auch Ulrike Gnad-Vogt unterstreicht die Bedeutung dieser Vorarbeit. „Wir betreiben seit 2008 klinische Studien mit mRNA-Impfstoffen und haben mit der Krebsmedizin begonnen“, sagt die medizinische Leiterin Onkologie bei Curevac. „Dabei haben wir viel gelernt, etwa wie man die Impfstoffe besser und potenter entwirft.“

Für mRNA-basierte Therapien, so betonen manche Experten, biete sich die Onkologie möglicherweise sogar noch besser an als Infektionskrankheiten wie Covid-19, wo Millionen Menschen die gleiche Vakzine bekommen. „Gegen Sars-CoV-2 kann die mRNA-Impfung nicht alle ihre Stärken voll ausspielen“, sagt Niels Halama vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg. „Ein großer Vorteil des Verfahrens ist etwa, dass man damit für verschiedene Patienten individuelle Impfstoffe herstellen kann – und das in kurzer Zeit.“

Körper kann sich gezielt gegen die sogenannten Antigene wehren

Grundsätzlich sorgt die Messenger-RNA (mRNA, Boten-RNA) in Zellen dafür, Informationen von der Erbsubstanz DNA zu den Proteinfabriken zu bringen. Im Fall von Covid-19 transportiert die mRNA-Impfung die Bauanleitung für ein Oberflächenprotein des Erregers, mit deren Hilfe dann der Körper das Viruseiweiß herstellt. Der Körper erkennt dieses Eiweiß als fremd, das Immunsystem beginnt, Abwehrstoffe dagegen zu bilden. Im Fall einer Infektion mit dem Sars-CoV-2-Erreger ist der Körper dann gewappnet und kann das Virus schnell unschädlich machen.

In der Krebsmedizin enthält die mRNA-Impfung die Baupläne für wichtige Bestandteile eines Tumors wie etwa Proteine. Gegen diese sogenannten Antigene kann die Körperabwehr dann gezielt vorgehen. „Die Auswahl der Zielstrukturen ist extrem wichtig“, betont Halama. „Um den Tumor präzise zu erwischen, sollten sie möglichst nicht im gesunden Körpergewebe vorkommen.“ Elegant an dem Ansatz ist, dass die Impfung den Körper dazu bringt, die Antigene selbst herzustellen und dem Immunsystem zu präsentieren.

Die Wirksamkeit ist noch nicht vollständig bewiesen

So weit die Theorie. Doch wie gut funktioniert der Ansatz in der Praxis? „Man ist schon weit gekommen“, sagt Halama, „aber der Beweis steht noch aus. Man muss zeigen, dass diese Impfung Patienten in größerem Stil Vorteile bietet – gerade im Vergleich zu den anderen Therapien.“

Generell hat sich in der Krebsmedizin in den vergangenen Jahren viel getan: Neben den großen Therapieformen Operation, Chemo- und Strahlentherapie hat sich inzwischen die Immuntherapie als vierte Säule etabliert. Die Entwickler des dabei gängigsten Ansatzes – der Checkpointtherapie – bekamen 2018 den Nobelpreis für Medizin.

Die Checkpointtherapie basiert darauf, dass bestimmte Proteine das Immunsystem als eine Art Bremse – Checkpoint – von der Bekämpfung von Tumorzellen abhalten. Löst man diese Bremsen mit den sogenannten Checkpointinhibitoren, können die Immunzellen die Tumorzellen wieder angreifen. Das Verfahren erzielt zwar spektakuläre Erfolge etwa gegen Melanome, hilft aber nur grob etwa einem Viertel der Patienten.

Impfstoffe gegen Krebs sind bisher noch nicht zugelassen – trotz jahrelanger Forschung

Der Ansatz von mRNA-Impfungen ist breiter: „Es geht nicht mehr nur um eine Hilfestellung für das Immunsystem, sondern man will die volle Kompetenz des Immunsystems ankurbeln“, sagt der Onkologe Dirk Arnold, Chefarzt in der Asklepios-Klinik Altona. „Das ist ein faszinierender Gedanke.“

Allerdings ist bislang – anders als gegen Covid-19 – noch kein einziges Präparat zugelassen. In Deutschland hat das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) bislang 29 Anträge auf klinische Prüfungen genehmigt. 17 Studien davon laufen derzeit oder sind in der Bewertung, die anderen sind abgeschlossen. Die Studien testen die Impfung gegen eine Vielzahl von Tumoren – etwa gegen Melanome und Nierenzellkarzinome, aber auch gegen Lungen- und Prostatakrebs. Neun der 17 Studien sind nach PEI-Angaben in Phase 2 oder 3.

Bei einer Form dieses Ansatzes wird Patienten per mRNA der Bauplan für ein oder mehrere Proteine injiziert, die bei der jeweiligen Tumorvariante bekanntermaßen wichtig sind. Andere Impfungen sind individuell maßgeschneidert: Dabei wird einem Patienten eine Tumorprobe entnommen, deren Erbgut dann sequenziert und auf spezielle Bestandteile analysiert wird. Auf solche Antigene zielt die eigens hergestellte Vakzine dann ab. Von der Biopsie bis zu einer solchen Impfung dauere es etwa zwei bis drei Monate, sagt der DKFZ-Experte Halama.

Studie überprüft nun den Einsatz eines mRNA-Impfstoffs bei Darmkrebspatienten

Der Hamburger Onkologe Arnold testet den Ansatz demnächst im Rahmen einer internationalen Biontech-Studie bei Darmkrebs. Die Studie prüft, ob die mRNA-Impfung nach der operativen Entfernung eines Tumors dessen Rückkehr – ein sogenanntes Rezidiv – verhindern kann. Eingeschlossen werden Patienten, in deren Blut noch Tumorerbgut zirkuliert, was mit einem deutlich erhöhten Rezidivrisiko einhergeht. Während die Heilungsrate bei Darmkrebspatienten ohne Tumor-DNA im Blut bei über 80 Prozent liege, sinke sie in jener Gruppe, an der die Impfung nun getestet wird, unter 20 Prozent, erläutert Arnold.

Um das Risiko einer Rückkehr des Tumors zu senken, bekommen die gut 200 Patienten in Europa und den USA nach der Operation zunächst eine Chemotherapie. Zusätzlich erhält ein Teil von ihnen anschließend die mRNA-Impfung mit dem Bauplan für ein Protein, das im Tumor des jeweiligen Patienten eine wichtige Rolle spielt – die Vakzine ist also jeweils maßgeschneidert.

Letztlich prüft die Studie, ob die Zusatztherapie das Rezidivrisiko senkt oder nicht. Der für Anfang 2021 geplante Start hat sich coronabedingt verzögert, Arnold geht aber von einem Beginn noch in diesem Quartal aus. Mit ersten Resultaten rechnet er in etwa drei Jahren.

Nebenwirkungen sind bisher überschaubar

Der Mainzer Mediziner Kreiter setzt große Hoffnung darauf, dass der Ansatz solche Rezidive verhindern kann. „Die mRNA-Impfung kann einen entscheidenden Beitrag leisten, Mikrometastasen im ganzen Körper zu erkennen und hoffentlich zu zerstören.“

Die Nebenwirkungen des Verfahrens sind nach bisherigem Kenntnisstand überschaubar. Rötung, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen oder Fieber wurden beobachtet, mit Langzeitfolgen rechnen Experten nicht. Offen ist jedoch noch der optimale Ablauf – also etwa, wie oft die Impfungen wiederholt werden müssen. „Einen Goldstandard für Häufigkeit und Abstand von mRNA-Impfungen gibt es noch nicht“, sagt Kreiter. „Wir bewegen uns auf Neuland.“

Auch gegen fortgeschrittene Tumore werden solche Impfungen geprüft. So testet das Ludwig Institute for Cancer Research in den USA gemeinsam mit dem Pharmaunternehmen Boehringer Ingelheim einen mRNA-Impfstoff von Curevac gegen metastasierten Lungenkrebs.

Auch gegen fortgeschrittene Tumore wird getestet

In dieser Studie der Phasen eins und zwei bekommen nach Angaben von Gnad-Vogt bis zu 56 Patienten eine mRNA-Impfung in Kombination mit zwei Checkpointinhibitoren. Der Impfstoff enthält Baupläne für sechs Tumorproteine und wird zunächst wöchentlich, später in mehrwöchentlichen Abständen in die Haut gespritzt. „Die Checkpointinhibitoren sollen die durch die Impfung ausgelöste Immunreaktion verstärken“, sagt Gnad-Vogt.

Die verstärkende Wirkung einer solchen Kombination belegen Zwischenergebnisse einer Phase-eins-Studie an 89 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die ein Team um Biontech-Gründer Ugur Sahin im Sommer im Fachblatt „Nature“ vorgestellt hat. Die Teilnehmer erhielten mindestens acht mRNA-Impfungen, die Baupläne für vier gängige Melanomantigene enthielten. Die Zwischenergebnisse belegen eine starke Immunreaktion vor allem bei jenem Teil der Patienten, der zudem eine Checkpointtherapie erhielt. Bei gut einem Drittel dieser Gruppe schrumpften die Tumore. „Diese Daten sind durchaus vielversprechend“, sagt Co-Autor Kreiter.

Kombinationen von mRNA-Impfungen mit Checkpointinhibitoren, Chemo- oder Strahlentherapien seien wichtig, um Erfahrungen zu sammeln, sagt Halama. „Man muss lernen, was geht und was nicht.“ PEI-Präsident Klaus Cichutek ergänzt: „Im Moment stellt man sich die mRNA-Immuntherapie vor allem als Zusatzbehandlung vor, weil die dadurch angeregten Effekte des Immunsystems relativ mild sind.“

Die Erwartungen sollten trotz vielversprechender Ergebnisse nicht zu hoch sein

Ähnlich wie die Covid-19-Forschung von der onkologischen Forschung profitiert hat, geben die angelaufenen Impfkampagnen nun den mRNA-Impfungen gegen Krebs einen Schub. „Wir lernen jetzt sehr schnell sehr viel über Verträglichkeit und die durch die mRNA-Impfung ausgelösten Immunantworten an einer sehr großen Zahl von Menschen“, sagt die Curevac-Expertin Gnad-Vogt. Der Ansatz der mRNA-Impfungen werde regelrecht „nach vorne katapultiert“, betont der DKFZ-Forscher Halama.

Der Hamburger Mediziner Arnold hofft zwar, dass mRNA-Impfungen die Krebsmedizin deutlich verbessern werden, warnt aber vor überzogenen Erwartungen: „Das wird nicht der Schlüssel zur Heilung aller Krebsarten sein, da bin ich sicher.“

PEI-Präsident Cichutek hofft „im besten Fall“ mit Zulassungen innerhalb eines Zeitraums der nächsten fünf Jahre, betont aber, diese Hoffnung sei „eine Spekulation“. „Wir sind da als Paul-Ehrlich-Institut sehr vorsichtig geworden.“

(RND mit dpa, 31.1.2021)